Όξινο μικρό οξύ Parenterals Zoledronic όγκου Bisphosphonic για την έγχυση

Όξινο μικρό οξύ Parenterals Zoledronic όγκου Bisphosphonic για την έγχυση

Προϊόν: Όξινη έγχυση Zoledronic

Προδιαγραφή: 4mg/5ml

Πρότυπα: BP, USP

Συσκευασία: 10 φιαλίδια/κιβώτιο

Περιγραφή:

Η όξινη έγχυση Zoledronic περιέχει το zoledronic οξύ, ένα bisphosphonic οξύ που είναι ένας ανασταλτικός παράγοντας osteoclastic resorption κόκκαλων. Η όξινη έγχυση Zoledronic 4 mg ανά 5 μιλ. είναι διαθέσιμη ως αποστειρωμένη υγρή λύση συμπύκνωσης για την ενδοφλέβια έγχυση. Κάθε φιαλίδιο συμπύκνωσης 5 μιλ. περιέχει 4,264 mg zoledronic όξινο monohydrate, ισοδύναμα με 4 mg zoledronic οξέος σε άνυδρη βάση, 220 mg mannitol, USP, νερό για την έγχυση, και 24 mg του κιτρικού άλατος νατρίου, USP.

Ενδείξεις και χρήση:

Η όξινη έγχυση Zoledronic είναι υποδειγμένη για τη θεραπεία της ασθένειας Paget του κόκκαλου στους άνδρες και τις γυναίκες. Η θεραπεία είναι υποδειγμένη στους ασθενείς με την ασθένεια Paget του κόκκαλου με τις ανυψώσεις στην αλκαλική φωσφατάση ορών δύο φορές ή υψηλότερος από το ανώτερο όριο της ανάλογης με την ηλικία κανονικής σειράς αναφοράς, ή εκείνοι που είναι συμπτωματικοί, ή εκείνος ο σε κίνδυνο για τις περιπλοκές από την ασθένειά τους.

Κλινική φαρμακολογία:

1. Μηχανισμός της δράσης

Η κύρια φαρμακολογική δράση του zoledronic οξέος είναι παρεμπόδιση resorption κόκκαλων. Αν και ο antiresorptive μηχανισμός δεν γίνεται κατανοητός εντελώς, διάφοροι παράγοντες θεωρούνται για να συμβάλουν σε αυτήν την δράση. Το τεχνητό, zoledronic οξύ εμποδίζει τη osteoclastic δραστηριότητα και προκαλεί το osteoclast apoptosis. Το οξύ Zoledronic εμποδίζει επίσης osteoclastic resorption του μεταλλοποιημένων κόκκαλου και του χόνδρου μέσω της σύνδεσής του στο κόκκαλο. Το οξύ Zoledronic εμποδίζει την αυξανόμενη osteoclastic δραστηριότητα και τη σκελετική απελευθέρωση ασβεστίου που προκαλούνται από τους διάφορους διεγερτικούς παράγοντες που απελευθερώνονται από τους όγκους.

2. Φαρμακοδυναμικές

Οι κλινικές μελέτες στους ασθενείς με το hypercalcemia της μοχθηρίας (HCM) έδειξαν ότι οι single-dose εγχύσεις της zoledronic όξινης έγχυσης συνδέονται με τις μειώσεις στο ασβέστιο και το φώσφορο ορών και τις αυξήσεις στην ουρική έκκριση ασβεστίου και φωσφόρου.

Η υπερδραστηριότητα Osteoclastic με συνέπεια υπερβολικό resorption κόκκαλων είναι το ελλοχεύον παθοφυσιολογικό derangement στο hypercalcemia της μοχθηρίας (HCM, όγκος-προκληθε'ν hypercalcemia) και της μεταστατικής ασθένειας κόκκαλων. Η υπερβολική απελευθέρωση του ασβεστίου στο αίμα όπως το κόκκαλο είναι τα αποτελέσματα στο polyuria και τις γαστροεντερικές διαταραχές, με την προοδευτική αφυδάτωση και το μειωμένος glomerular ποσοστό διήθησης. Αυτό, με τη σειρά, οδηγεί αυξανόμενο νεφρικό resorption του ασβεστίου, καθιέρωση ένας κύκλος του συστημικού hypercalcemia επιδείνωσης. Η μείωση υπερβολικού resorption κόκκαλων και η διατήρηση της επαρκούς ρευστής διοίκησης είναι, επομένως, ουσιαστικές στη διαχείριση του hypercalcemia της μοχθηρίας.

Οι ασθενείς που έχουν το hypercalcemia της μοχθηρίας μπορούν γενικά να διαιρεθούν σε δύο ομάδες σύμφωνα με τον παθοφυσιολογικό μηχανισμό σχετικό: χυμώδες hypercalcemia και hypercalcemia λόγω της εισβολής όγκων του κόκκαλου. Στο χυμώδες hypercalcemia, osteoclasts ενεργοποιείται και αποστεώνει resorption υποκινείται από τους παράγοντες όπως ορμόνη-σχετική με την η parathyroid πρωτεΐνη, οι οποίοι διαμορφώνονται από τον όγκο και κυκλοφορούν systemically. Το χυμώδες hypercalcemia εμφανίζεται συνήθως στις squamous μοχθηρίες κυττάρων του πνεύμονα ή του κεφαλιού και του λαιμού ή στους genitourinary όγκους όπως το νεφρικό καρκίνωμα κυττάρων ή ο των ωοθηκών καρκίνος. Οι σκελετικές μεταστάσεις μπορούν να είναι απούσες ή ελάχιστες σε αυτούς τους ασθενείς.

Η εκτενής εισβολή του κόκκαλου από τα κύτταρα όγκων μπορεί επίσης να οδηγήσει στο hypercalcemia λόγω των τοπικών προϊόντων όγκων που υποκινούν resorption κόκκαλων από τα osteoclasts. Οι όγκοι που συνδέονται συνήθως με το τοπικά μεσολαβημένο hypercalcemia περιλαμβάνουν το καρκίνο του μαστού και το πολλαπλάσιο μυέλωμα.

Τα συνολικά επίπεδα ασβεστίου ορών στους ασθενείς που έχουν το hypercalcemia της μοχθηρίας μπορούν να μην απεικονίσουν τη δριμύτητα του hypercalcemia, δεδομένου ότι το συνακόλουθο hypoalbuminemia είναι συνήθως παρόν. Ιδανικά, τα ιονισμένα επίπεδα ασβεστίου πρέπει να χρησιμοποιηθούν για να εντοπίσουν και να ακολουθήσουν τους hypercalcemic όρους εντούτοις, αυτοί δεν είναι συνήθως ή γρήγορα διαθέσιμοι σε πολλές κλινικές καταστάσεις. Επομένως, η ρύθμιση της συνολικής αξίας ασβεστίου ορών για τις διαφορές στα επίπεδα λευκωματίνης (διορθωμένο ασβέστιο ορών, CSC) χρησιμοποιείται συχνά αντί της μέτρησης του ιονισμένου ασβεστίου διάφορα νομογράμματα είναι σε λειτουργία για αυτόν τον τύπο υπολογισμού [δείτε τη ΔΟΣΗ ΚΑΙ τη ΔΙΟΙΚΗΣΗ (2)].

3. Φαρμακοκινητικές

Τα φαρμακοκινητικά στοιχεία στους ασθενείς με το hypercalcemia δεν είναι διαθέσιμα.

Διανομή

Ενιαίες ή πολλαπλάσιες (q 28 ημέρες) πέντε λεπτών ή 15 μικρές εγχύσεις της zoledronic όξινης έγχυσης 2, 4, 8 ή 16 mg δόθηκαν σε 64 ασθενείς με τις μεταστάσεις καρκίνου και κόκκαλων. Η πτώση postinfusion των zoledronic όξινων συγκεντρώσεων στο πλάσμα ήταν σύμφωνη με μια triphasic διαδικασία που παρουσιάζει σε μια γρήγορη μείωση από τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο τέλος της έγχυσης λιγότερο από σε 1% Cmax postinfusion 24 ωρών με τις ημιζωές πληθυσμών t1/2α 0,24 ώρες και t1/2β 1,87 ώρες για τις πρόωρες φάσεις διάθεσης του φαρμάκου. Η τελική φάση αποβολών zoledronic οξέος παρατάθηκε, με τις πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα μεταξύ postinfusion 2 και 28 ημερών, και μια τελική ημιζωή t1/2γ αποβολών 146 ωρών. Η περιοχή κάτω από τη συγκέντρωση πλάσματος εναντίον της χρονικής καμπύλης (AUC0-24h) του zoledronic οξέος ήταν δόση ανάλογη από 2 έως 16 mg. Η συσσώρευση του zoledronic οξέος που μετρήθηκε άνω των τριών κύκλων ήταν χαμηλή, με τις μέσες αναλογίες AUC0-24h για τους κύκλους 2 και 3 εναντίον 1 1,13 ± 0,30 και 1,16 ± 0,36, αντίστοιχα.

Σε σωλήνα και μελέτες πρώην-vivo παρουσίασε χαμηλή συγγένεια του zoledronic οξέος για τα κυψελοειδή συστατικά του ανθρώπινου αίματος,

με ένα μέσο αίμα στην αναλογία συγκέντρωσης πλάσματος 0,59 σε ένα διάστημα συγκέντρωσης 30 ng/mL σε 5000 ng/mL.

Τεχνητή, η πρωτεϊνική σύνδεση πλάσματος είναι χαμηλή, με το απεριόριστο μέρος που κυμαίνεται από 60% σε 2 ng/mL ως 77% σε 2000 ng/mL του zoledronic οξέος.

Μεταβολισμός

Το οξύ Zoledronic δεν εμποδίζει τα ανθρώπινα ένζυμα P450 τεχνητά. Το οξύ Zoledronic δεν υποβάλλεται στη βιολογική μεταβολή σε ζώντα οργανισμό. Στις ζωικές μελέτες, λιγότερο από 3% της διεξαχθείσας ενδοφλέβιας δόσης βρέθηκε στα περιττώματα, με την ισορροπία είτε που ανακτήθηκε στα ούρα είτε που λήφθηκε από το κόκκαλο, δείχνοντας ότι το φάρμακο αποβάλλεται άθικτος μέσω του νεφρού. Μετά από μια ενδοφλέβια δόση του 14C-zoledronic οξέος 20 NCI σε έναν ασθενή με τις μεταστάσεις καρκίνου και κόκκαλων, μόνο ένα ενιαίο ραδιενεργό είδος με τις χρωματογραφικές ιδιότητες ίδιες με εκείνους του φαρμάκου γονέων ανακτήθηκε στα ούρα, τα οποία προτείνουν ότι το zoledronic οξύ δεν μεταβολίζεται.

Έκκριση

Σε 64 ασθενείς με τις μεταστάσεις καρκίνου και κόκκαλων, κατά μέσο όρο ± s.d.) 39 ± 16% της διεξαχθείσας zoledronic όξινης δόσης ανακτήθηκε στα ούρα μέσα σε 24 ώρες, με μόνο τα ποσά ιχνών φαρμάκου που βρέθηκαν στην μετα-ημέρα 2 ούρων. Το συσσωρευτικό τοις εκατό του φαρμάκου που εκκρίθηκε στα ούρα πάνω από 0 έως 24 ώρες ήταν ανεξάρτητο από τη δόση. Η ισορροπία του φαρμάκου που δεν ανακτάται στα ούρα πάνω από 0 έως 24 ώρες, που αντιπροσωπεύουν το φάρμακο που δεσμεύεται πιθανώς να αποστεώσει, απελευθερώνεται αργά πίσω στη συστημική κυκλοφορία, που δίνει αφορμή για τις παρατηρηθείσες παρατεταμένες χαμηλές συγκεντρώσεις πλάσματος. Η νεφρική εκκαθάριση 0 έως 24 ώρας του zoledronic οξέος ήταν 3,7 ± 2 λ/ω.

Η όξινη εκκαθάριση Zoledronic ήταν ανεξάρτητη από τη δόση αλλά εξαρτώμενη από την εκκαθάριση κρεατινίνης του ασθενή. Σε μια μελέτη στους ασθενείς με τις μεταστάσεις καρκίνου και κόκκαλων, που αυξάνουν το χρόνο έγχυσης μιας δόσης 4 mg του zoledronic οξέος από 5 λεπτά (n=5) σε 15 λεπτά (n=7) οδήγησε σε μια μείωση 34% στη zoledronic όξινη συγκέντρωση στο τέλος της έγχυσης ([σημάνετε ± SD] 403 ± 118 ng/mL εναντίον 264 ± 86 ng/mL) και μια αύξηση 10% στο συνολικό AUC (378 ± 116 NG Χ h/mL εναντίον 420 ± 218 NG Χ h/mL). Η διαφορά μεταξύ των μέσων AUC δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρική

Η όξινη έγχυση Zoledronic δεν είναι υποδειγμένη για τη χρήση στα παιδιά [δείτε την ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ (8,4)].

Γεροντολογία

Οι φαρμακοκινητικές του zoledronic οξέος δεν επηρεάστηκαν κατά ηλικία στους ασθενείς με τις μεταστάσεις καρκίνου και κόκκαλων που κυμάνθηκαν στην ηλικία από χρόνο σε χρόνο 38 84.

Φυλή

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού δεν έδειξαν οποιεσδήποτε διαφορές στις φαρμακοκινητικές μεταξύ των ιαπωνικών και βορειοαμερικανικών (καυκάσιος και αφροαμερικάνος) ασθενών με τις μεταστάσεις καρκίνου και κόκκαλων.

Ηπατική ανεπάρκεια

Καμία κλινική μελέτη δεν πραγματοποιήθηκε για να αξιολογήσει την επίδραση της ηπατικής εξασθένισης στις φαρμακοκινητικές του zoledronic οξέος.

Νεφρική ανεπάρκεια

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε 64 ασθενείς με καρκίνο αντιπροσώπευσαν τους χαρακτηριστικούς κλινικούς πληθυσμούς με κανονικό στη συγκρατημένα εξασθενισμένη νεφρική λειτουργία. Έναντι των ασθενών με την κανονική νεφρική λειτουργία (N=37), οι ασθενείς με την ήπια νεφρική εξασθένιση (N=15) παρουσίασαν μια μέση αύξηση στο πλάσμα AUC 15%, ενώ οι ασθενείς με τη μέτρια νεφρική εξασθένιση (N=11) παρουσίασαν μια μέση αύξηση στο πλάσμα AUC 43%. Τα περιορισμένα φαρμακοκινητικά στοιχεία είναι διαθέσιμα για τη zoledronic όξινη έγχυση στους ασθενείς με την αυστηρή νεφρική εξασθένιση (εκκαθάριση κρεατινίνης λιγότερο από 30 mL/min). Με βάση τη διαμόρφωση πληθυσμών PK/PD, ο κίνδυνος νεφρικής επιδείνωσης εμφανίζεται να αυξάνεται με AUC, το οποίο διπλασιάζεται σε μια εκκαθάριση κρεατινίνης της εκκαθάρισης κρεατινίνης 10 mL/min. υπολογίζεται από τον τύπο cockcroft-Gault:

τύπος

Συστημική εκκαθάριση εγχύσεων Zoledronic η όξινη στους μεμονωμένους ασθενείς μπορεί να υπολογιστεί από την εκκαθάριση πληθυσμών της zoledronic όξινης έγχυσης, CL (λ/ω) =6.5 (CLcr/90) 0,4. Αυτοί οι τύποι μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να προβλέψουν τη zoledronic όξινη έγχυση AUC στους ασθενείς, όπου CL = Dose/AUC0-∞. Το μέσο AUC0-24 στους ασθενείς με την κανονική νεφρική λειτουργία ήταν 0,42 mg•h/L και το υπολογισμένο auc0-∞ για έναν ασθενή με την εκκαθάριση κρεατινίνης 75 mL/min ήταν 0,66 mg•h/L μετά από μια δόση 4 mg της zoledronic όξινης έγχυσης. Εντούτοις, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ρυθμισμένης χορήγησης της δόσης βασισμένης σε αυτούς τους τύπους δεν έχουν αξιολογηθεί ενδεχομένως.